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哈佛氢医学临床试验!

来源:开户送38体验金不限id 编辑:James&Ani 时间:2019-05-03 07:55:10

 2019年4月29日哈佛大学学者发表在《JACC:转化医学基础》杂志上一项对猪脑缺血模型的研究表明,在呼吸气体中加入少量氢气可以保护婴儿猪大脑。让人联系到最近关于死亡猪脑再灌注的研究,如果使用氢气,或许能更有效果。

更重要的是,论文通讯作者透露该小组正在开展小规模人体安全性研究,随后可能会开展多中心二期临床试验,这是来自美国的第一项氢气医学临床研究信息。

哈佛大学波士顿儿童医院John Kheir博士

哈佛大学波士顿儿童医院John Kheir博士

大脑耗氧量很大,最容易缺氧。但真正损害发生在血液流动恢复和氧气重新进入时,这种损伤被称为缺血再灌注损伤或缺氧再复氧损伤。这种损伤的基础是脑组织产生过多活性氧带来的氧化损伤。

哈佛大学波士顿儿童医院John N. Kheir教授读过一篇来自日本的具有里程碑意义的论文,2007年发表的这一论文发现氢气是一种有效的抗氧化剂,大鼠吸入少量氢气能选择性中和羟基自由基,减少组织氧化损伤,对脑缺血再灌注损伤具有治疗作用。

严重的先天性心脏病新生儿经常需要体外循环支持下的开胸手术,体外循环容易导致患者脑损伤。新生儿严重疾病如需要体外膜肺氧合更容易损伤大脑。低温是有效保护这些脑损伤的手段,但并不能彻底解决问题。最新这一研究提示,氢气或许是解决这一问题的有效方法。

给新生儿实施体外循环和体外膜肺氧合,血流会被临时中断,导致一过性缺血缺氧。大脑对氧气高度依赖,也对缺氧高度敏感。但是真正损伤是血流恢复的过程,这种损伤被称为缺血再灌注损伤。细胞缺氧再突然恢复氧气供应会导致活性氧大量生成,这些活性氧能导致组织细胞蛋白质脂肪核酸等发生氧化损伤。

论文通讯作者是波士顿儿童医院CICU心脏病学家John Kheir博士,Kheir博士说“缺血再灌注过程中,细胞线粒体过度反应,产生大量活性氧伤害自身。”人体有清除有害化学物质的能力,但是如果伤害因素过于严重,超过自身清除能力,就会出现组织细胞损伤。当这种过程发生在大脑,可表现出神经系统功能障碍。

氢气具有抗氧化作用,吸入氢气对抗缺血再灌注损伤就有了基础。氢气没有极性,体积非常小,非常容易进入细胞和有毒活性氧发生反应,解除氧化损伤。Kheir博士阅读到日本学者2007年发表的奠基性研究论文,该文章证明氢气能中和活性氧,对脑组织缺血再灌注损伤有显著缓解作用。Kheir和同事们从美国心脏学会儿童心脏基金会获得一项研究基金,检验氢气和低温对猪体外循环导致的脑损伤。他们把动物血流阻断并进行低氧处理,将2.4%氢气加入到动物吸入气中。和没有加氢气的对照组比较发现,治疗组神经功能显著改善。这些动物不容易发生惊厥、MRI检查脑损伤体积减小、血液内体现脑肾损伤的化学指标显著下降。

Kheir博士也是哈佛大学医学院的副教授,他目前正在计划开展氢气临床试验。借助临床上的人体吸入设备如呼吸机,氢气非常容易使用,这给氢气进入临床应用提供了极大方便,日本已经给中风患者吸氢治疗。Kheir博士非常相信,通过吸入氢气有希望得到缓解的脑损伤病人有许多,例如先天性心脏病心脏手术过程、中风和心脏骤停患者等。

哈佛大学Kheir博士小组接下来的工作是进行小规模的安全性临床研究,他们将在波士顿儿童医院给8名健康成年志愿者吸氢气,明确氢气吸入对健康人是安全的。受试者在吸入氢气的过程接受系统严密检查。

如果安全性临床试验获得成功,Kheir计划开展大规模二期临床试验,将和美国其他医疗中心合作,主要试验心肺复苏后接受体外膜肺氧合治疗的患者。

Kheir强调:现在对心脏恢复跳动的心肺复苏患者的治疗已经比较好。但是这个期间大脑可能会有氧气缺乏的问题,氢气吸入将是一种经济简单的减少损伤的辅助急救疗法。

猪年猪事多,氢医学也有许多研究用猪。

哈佛:氢气保护新生儿大脑

2009年哈佛大学口腔医院学者让大老鼠喝能产氢气细菌,发现对肝炎具有预防作用,用抗生素杀灭这些细菌,抗肝炎的作用消失,说明来自肠道内细菌产生的氢气能发挥抗炎症作用。10年后2019年,哈佛大学儿童医院发表论文,让新生儿小猪吸入氢气,观察对心脏停跳引起的脑损伤的保护作用。

研究摘要图:猪脑缺血受损,吸入氢气脑损伤减轻

图1 研究摘要图:猪脑缺血受损,吸入氢气脑损伤减轻!

Cole, A.R. et al. J Am Coll Cardiol Basic Trans Science. 2018;

严重先天性心脏病新生儿接受手术治疗经常需要使用心肺分流术(CPB)。影像学研究证据表明,CPB手术本身会引起缺血性脑损伤。新生儿左心阻塞性病变是脑损伤最高风险因子。新生儿进行主动脉弓重建手术后,70%以上会新出现大脑白质损伤,其中40%至50%属于中重度脑白质损伤,约1/3比例出现脑梗死。接受先天性心脏病手术和长期深低温循环后的新生儿20%会出现癫痫发作,亚临床发作比例更高。术后癫痫是潜在缺血性损伤的重要特征,患儿可能会表现为生长发育迟缓等后遗症。虽然先天性心脏病婴儿神经发育异常存在多种因素,包括子宫内、遗传和社会经济因素,但CPB是比较重要的。

 研究方案设计

图 2 研究方案设计

临床上为了克服CPB带来的脑损伤,所有过程都尽量在低温情况下操作。低体温能抑制脑耗氧量,节省高能磷酸盐,减少有毒代谢物的积累,对脑损伤有明确保护效果。大脑缺氧程度和持续时间是后续神经损伤的关键因素,使用脑近红外光谱能对脑组织氧饱和度进行连续检测。如果新生儿脑组织经历氧合血红蛋白饱和度指数小于40%的情况,孩子2岁后语言交流能力就会出现障碍。先天性心脏手术期间努力减少大脑缺氧导致神经功能改善,如在低体温期间增加二氧化碳浓度可以促进大脑血管扩张,增加脑血流供应,这样处理可使异常脑电图恢复更迅速。研究表明,CPB期间维持红细胞压积也有利于1岁后神经运动发育指数的评分结果。

细胞水平上,CPB期间脑缺氧会导致线粒体膜内发生损伤反应,产生大量超氧阴离子自由基,在SOD催化下变成过氧化氢,过氧化氢通过芬顿反应产生羟自由基。羟自由基是最强的氧化剂,具有极大氧化活性,可不加选择地与核酸、脂类和蛋白质发生反应,导致这些生物大分子损伤引起细胞损伤和凋亡。由于体呢没有针对羟自由基的特异性解毒系统,如何清除这种自由基成为抗氧化治疗的重要策略。

 氢气选择性抗氧化作用机制

图3 氢气选择性抗氧化作用机制

最近10多年发现,氢气能有选择性中和羟基自由基。2007年日本学者发现,呼吸2%或4%氢气能显著缩小90分钟大脑中动脉闭塞后大鼠脑梗死体积,改善神经功能评分,增加体重,改善体温调节功能。这一发现后来被多家独立研究机构验证。啮齿动物经历5分钟心脏骤停后,氢气治疗能改善神经功能评分和心肌功能,提高96小时生存率。该研究论文2019年4月发表在JACC: BASIC TOTRANSLATIONAL SCIENCE.通信作者Dr. John Kheir,Department of Cardiology, Harvard Medical School,300 Longwood Avenue, Boston, Massachusetts 02115.

E-mail:john.kheir@childrens.harvard.edu

http://www.childrenshospital.org/directory/physicians/k/john-kheir

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标签:氢医学   原理  专家学者

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