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僵尸细胞清除抗衰渐成热点,氢气医学更为神勇

来源: 氢思语 编辑:James&Ani 时间:2017-11-01 13:18:46

虽然人人都没有办法避免衰老和死亡,但这只是现实和过去的情况,并不能代表人类未来不可以实现永生。因为任何程序化过程都存在修改程序的可能,衰老是一个典型的程序化过程,只要我们能掌握了这种过程,就具有调控和逆转的策略,因此抗衰老或逆转衰老具有逻辑的可能性。在抗衰老领域,过去的研究策略是用药物分子去干预整个身体,先后发现热量限制、白藜芦醇、雷帕霉素、二甲双胍等著名抗衰老工具和分子。最近在抗衰老领域,清除衰老的僵尸细胞异军突起,被认为是抗衰老和治疗某些衰老相关疾病的重要可行策略。

那么氢气医学如何看这个领域的进展,氢气能否具有抗衰老的作用目前没有太多研究证据,但是我们可以看到的是,这种热门的研究领域中,有一个共同的特点,就是这些衰老细胞具有促进炎症反应的恶劣行为,氢气作为一种理想的抗炎症工具,在这种抗衰老工具没有正式可用前,氢气完全可以作为一种姑息工具,减少这些僵尸细胞带来的炎症反应危害。另外,僵尸细胞清除的方法,和抗肿瘤治疗存在类似的特征,需要这些细胞被杀死清除,这种过程也必然带来细胞坏死相关的炎症过程,那么针对这种治疗过程,氢气仍然可以发挥独特作用,就是减少这种抗衰老方法带来的治疗副作用。

人类一直都有长生不老或延缓衰老的梦想,也从来也没有实现过,随着生命科学的进步,虽然长生不老不太可能,但延缓衰老的梦想越来越接近实现

细胞在停止分裂前会经历一个衰老期。这段时间它们既不死亡,也不正常分裂繁殖,而是像僵尸一样不断制造出破坏分子,攻击和杀死附近的健康细胞。学界推测,这种特性是为了防止细胞繁殖失控和癌症的扩散而存在的。免疫系统虽然能够清除掉这些衰老细胞,但往往不彻底。结果人体内衰老细胞随年龄增长越积越多,特别是在皮肤脂肪、骨骼肌肉以及眼部,这不仅是引发人类各种老年病的罪魁祸首,也是衰老本身的重要原因。

也就是说,身体器官衰老的本质原因是存在僵尸细胞,如果能选择性把僵尸细胞去除,将有可能实现抗衰老的目的。最近10多年的研究发现,这种策略确实可以产生作用,并启动了一轮清除僵尸细胞的抗衰老研究浪潮。

梅奥诊所的贾恩·范·德尔森曾经说,发现这种抗衰老的策略属于偶然。2000年他正在研究癌症,建立了一种基因工程肿瘤小鼠,奇怪的是这种小鼠没有长出预期的肿瘤,但出现非常明显的早衰。3个月大的小鼠皮肤变薄,患有白内障的眼睛目光呆滞。这种迅速老化的小鼠体内出现大量奇怪的“僵尸”细胞,这些细胞不再继续分裂,但也不死亡。这一现象让范·德尔森和同事想到,如果设法把这些细胞杀死,能不能让这些动物重返青春?2011年发表的论文证明,消除这些“僵尸”细胞能延缓动物衰老,这一研究引发了一系列后续研究结果。7年来,许多实验证实,衰老细胞积聚在器官老化,消除他们可以减轻,甚至防止某些衰老相关疾病。最近几年,先后发现清除小鼠衰老细胞可使动物重新焕发活力,毛发密度和肾功能都有所改善。研究还发现能缓解肺疾病,修复损伤的软骨组织。2016年的研究发现,清除小鼠衰老细胞能延长普通衰老小鼠的寿命。

Jennifer Elisseeff是约翰霍普金斯大学生物医学工程师,她的团队发现清除小鼠衰老细胞能修复损伤的软骨组织。她说,仅仅清除衰老细胞,就能刺激新组织生长。这一过程启动了组织自然修复机制。

清除小鼠衰老细胞抗衰老策略是衰老细胞研究领域的重大转折。衰老细胞的概念是50多年前细胞学研究领域的一个说法,是发现细胞长期培养后老化的现象,这种细胞停止分裂,当细胞启动了衰老过程,开始喷出几百种蛋白质,撬开抗死亡通路。几乎所有细胞都会走上这条道路。一个细胞开始衰老,便是走进了它生命的黄昏,未及死亡,却也不像巅峰时期那样会分裂。

根据清除衰老细胞的策略,人们已经发现了一系列化学物质能从不同途径发挥这种作用,生物科技和制药公司也都争相测试这类称为“senolytics”的药物,senolytics是“衰老(seno-)”和“摧毁(-lytic)”的组合,期待它能逆转,或至少止住年龄带来的损伤。Van Deursen是旧金山Unity Biotechnology公司联合创始人,他们计划在两年半内开展多项临床试验,用这种药物治疗骨关节炎、眼病及肺疾病。

梅奥老年医学专家James Kirkland也参与了2011年的研究,他正在谨慎地启动几项小型概念验证试验,用几种年龄相关性疾病给这些药小试牛刀。他说:“我都失眠了,因为这些药在大鼠小鼠上表现太给力,但放到人身上总会碰壁。” 还没有任何能对人类产生作用长生不老药。

延长健康机体寿命的研究,几乎不可能拿到临床试验的资助。“老化”是个比较模糊的概念。美国FDA也没把衰老定义为疾病或异常健康状态,自然不是疾病,也就没有治疗的必要了。Unity公司总裁Ned David说,如果能够提高人的效能,就需要研发相关治疗方法,这也有利于深入理解衰老的基本进程。研究衰老进程的学者也都紧紧盯着这个领域。纽约爱因斯坦医学院衰老研究所主任Nir Barzilai说,Senolytics已具备进入临床试验的条件了。senolytics将是马上问世的药物,要不了几年就可以用上。

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延伸阅读

曾经备受冷落的衰老细胞研究

1961年,根据体外培养细胞无法永久分裂的特征,微生物学家LeonardHayflick 和Paul Moorhead创造了“衰老”(senescence)一词。他们说衰老这代表老化的细胞层面改变,但那时极少有关于衰老的研究。Hayflick回忆当时人们还说他观察这玩意真傻。细胞衰老的思路随后被冷落了几十年。

此后虽然有一些研究,但都是机遇对这种细胞状态的好奇,对衰老细胞的生理意义不了解。不过后来发现,虽然这种细胞停止了复制,但仍然存在代谢活性,通常还都在行使基本的细胞功能。21世纪头几年,认为衰老细胞价值是通过阻止受损细胞生长以抑制肿瘤发生。这是也发现,在发育与疾病过程中也存在衰老细胞,但不知道是如何产生的。现已经知道,当细胞发生突变或损伤,通常会停止分裂,这样可避免将损害传给子代细胞。胎盘或胚胎中的衰老细胞作用则是引导临时结构形成,直到被其他细胞清除。

后来关于衰老细胞的研究有了非常重要的发现,2008年,加州诺瓦托的巴克衰老研究所的分子生物学家Judith Campisi等和另外2个小组先后发现,衰老细胞会吐出一大堆分子——包括细胞活素、生长因子和蛋白酶——影响邻近细胞,并激起局部炎症。这一发现意味着衰老细胞不是旁观者,而可能是导致所在组织功能破坏的参与者,或者简单说,组织衰老的本质是存在部分衰老细胞。

Campisi将这种活动描述为细胞的衰老相关性分泌表型(SASP),他的小组已鉴定了几百种SASP相关蛋白。在年轻健康组织中,受损细胞分泌可激起邻近组织的修复机制,并释放一些危难信号,让免疫系统来清除自己,这是一种健康的组织稳态维持机制。

当生命持续到某个时刻,衰老细胞开始堆积,这个过程与许多疾病有关,比如骨关节炎,还有动脉粥样硬化。没有人能确定这个时刻具体什么时候发生?为什么要发生?有研究称,一段时间后,免疫系统开始不处理这些衰老细胞了。

令人吃惊的是,衰老细胞在各种组织中有些许差异。它们会分泌不同的细胞因子,表达不同胞外蛋白,还用不同策略来避免死亡。衰老细胞多样性给检测观察衰老细胞带来挑战。甚至连不分裂这个衰老细胞的定义特征都不是板上钉钉的。缺乏普遍特征则很难给衰老细胞建立档案。Deursen说,研究者们要使用大量标记物在组织中寻找衰老细胞,使这项工作变得费钱费力。

今年早些时候,以色列雷霍沃特威兹曼科学院Valery Krizhanovsky等在大鼠肿瘤及老化组织中给衰老分子标志物染色,成像并分析其数量。在年轻小鼠中,任意指定器官内衰老细胞都不超过1%。在2岁小鼠中,某些器官里最多可达20%。

衰老细胞研究的曙光

2011年11月,David在一次3小时飞行途中读到了van Deursen和Kirkland的文章,就是清除僵尸细胞抗衰老的内容。他读了一遍又一遍,认为这个想法真是“简单又美好”。David是个雷厉风行的生物技术企业家,飞机一落地他就联系van Deursen,72小时内就说服他讨论建立一家公司。

Kirkland等最初尝试采用大规模筛选的方法,快速寻找能杀死衰老细胞化合物。不过他们发现,细胞不分裂特征很难作为药物筛选的目标。多次失败后,他们走上另一条路。衰老细胞依赖某种保护机制,使自己“不死”,换句话说,细胞衰老是一种主动任性过程,既然是这样,从程序出发,寻找衰老的分子基础。于是Kirkland与佛罗里达州斯克里普斯研究所Laura Niedernhofer等合作。他们找到了6个这样的信号通路,衰老细胞激活这些信号,便可持续存活下来。接下来,只需要找到一种复合物能扰乱这些通路,就可以实现目标。2015年初,这个团队找到第一种senolytic,是一种FDA批准的化疗药达沙替尼。达沙替尼可清除衰老的人脂肪前体细胞。还有一种作为保健食品的植物提取物Quercetin(槲皮素),能靶向衰老内皮细胞。两者联合比单独使用效果更好,能在小鼠中缓解多种年龄相关性疾病。10个月后,阿肯色州大学医学院Daohong Zhou等找到了另一种senolytic,被称为navitoclax,能抑制BCL-2家族的2种蛋白,这些蛋白通常有助于细胞存活,抑制这些分子可以启动细胞死亡过程。

现在报道的senolytics已有14种,包括小分子,抗体,以及今年3月报道的一种肽,能激活一种细胞死亡通路,并使老年小鼠的毛发恢复光泽,体能也变好。不过每种senolytic只能杀死一种衰老细胞。想要搞定不同年龄相关性疾病,就要准备一个药罐子。

尽管有诸多挑战,senolytic药物还是有些品质富有魅力。衰老细胞可能只需要定期清除,比如一年一次,就能预防或延缓疾病,所以可能只有一小段时间需要备药。这种“打一炮就跑”的给药方式也许可以减少发生副作用的概率,人们也可在身体状态良好时使用。Unity公司计划将这些复合物直接注射到病变组织中,比如骨关节炎时的膝关节,或年龄相关性黄斑变性时做球后注射。

不像癌症治疗不放过任何细胞的逻辑,衰老细胞只需要清除其中大部分就够了。也不阻止将来其他细胞再形成衰老细胞,也就是说衰老还会继续。

但是Hayflick依然坚信,衰老势不可挡,通过清除衰老细胞并不能逆转。Hayflick说。“从人类有史以来,便努力干预老化进程,现在我们还是所知无几,真正干预老化依然只是梦想。”Senolytics粉丝则更乐观些,最新研究成果在鼓舞士气。去年,vanDeursen的实验室在超高龄小鼠上试验时得到了出人意料的结果,清除普通老化的小鼠体内的衰老细胞,也能延缓年龄相关性器官退变,包括肾脏和心脏。还有,要对全世界的抗衰老狂热者说,它延长了实验动物的中位寿命达25%。

Kirkland计划试验其他senolytics药物治疗不同年龄相关性疾病。他说,“我们想在这些试验中看看多种药剂,观察多种疾病。”David说,如果清除人体衰老细胞对年龄相关性疾病确有改善,研究者们就会致力于创造更多抗老化疗法。

研究者们还强调,完成恰当的人体安全性测试前,任何个人都不要自己尝试这些药物。在啮齿类动物中,senolytic类药物发现具有延迟伤口愈合的副作用。“这非常危险,需要重视。”Kirkland说。

标签:氢医学   原理  专家学者

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