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氢气如能称为临床药物,可能是绝对绿色的无残留药物

来源:开户送38体验金不限id 编辑:James&Ani 时间:2016-07-16 21:16:23

氢气将来如果称为临床药物,可能是绝对绿色的无残留药物,不是之一是唯一的绿色药物。

[摘要]过去人们对氢气的生物学效应认识存在误解。最近研究发现,氢气是一种良好的选择性抗氧化物质,对许多疾病具有显著治疗作用,本文就相关研究最新进展进行综述,并对将来研究方向进行展望。

潜水医学实践表明氢气具有极大的安全性

氢是自然界最简单的元素,是无色、无嗅、无味、具有一定还原性的双原子气体。氢元素占宇宙物质组成的90%左右,可以说是宇宙最基本的化学元素。与氧和氮等类似,氢的溶解度比较低,但氧可与血红蛋白结合,能够顺利通过呼吸被机体大量吸收,而氢和氮则不能被大量吸收,人们一直没有重视氢在高等生物体内的作用。在辐射化学领域,曾有人证明在溶液中氢气可与羟自由基直接反应[1],但这并没有受到生物学家重视。在潜水医学领域,氢氧混合气潜水过程存在呼吸数十个大气压高压氢的情况,因气体在液体中溶解量随分压增加而增加,科学家曾试图证明高压情况下,氢气或许可与氧在溶解状态下反应,或与高活性自由基发生反应,但并没有获得该反应存在的直接证据[2]。因此,过去大部分生物学家一直认为,氢气属于生理性惰性气体。最近的研究发现,氢气不仅不是生理性惰性气体,而且是一种非常理想的抗氧化物质,并可能启动一个新的研究方向:氢分子医学。

1、氢分子医学相关研究

早期有少数人认为,氢气在生物体内具有抗氧化作用,曾有人在Science上发表论文证明,连续呼吸8个大气压97.5%氢气(2.5%氧)14 d,高压氢气可有效治疗动物皮肤恶性肿瘤,并认为是通过抗氧化作用实现的[3]。2001年,法国潜水医学家证明,呼吸8个大气压高压氢气可治疗肝血吸虫感染引起的炎症反应,首次证明氢气具有抗炎作用,并提出氢气与羟自由基直接反应是治疗炎症损伤的基础[4]。但上述研究并没有引起广泛注意,主要原因可能是高压氢难以作为一般临床治疗手段。2007年7月,有人在Natural Medicine报道动物呼吸2%的氢气就可有效清除自由基,显著改善脑缺血再灌注损伤,他们采用化学反应、细胞学等手段证明,氢气溶解在液体中可选择性中和羟自由基和亚硝酸阴离子,而后两者是氧化损伤的最重要介质,目前体内尚未找到内源性特异性清除途径。因此认为,氢气治疗脑缺血再灌注损伤的基础是选择性抗氧化作用[5]。该研究迅速引起广泛关注[6-8],并引起了研究氢气治疗疾病的热潮。随后,有人又用肝和心肌缺血动物模型,证明呼吸2%的氢气可治疗肝和心肌缺血再灌注损伤[9-10]。采用饮用饱和氢气水可治疗应激引起的神经损伤、人类2型糖尿病、小鼠基因缺陷慢性氧化应激损伤、化疗药顺铂引起的肾损伤和帕金森病等[11-16]。呼吸2%的氢可治疗小肠移植引起的炎症损伤[17],对小肠缺血、心脏移植及肾缺血再灌注损伤同样具有保护作用。我们的前期研究[18]也证明呼吸2%的氢可治疗新生儿脑缺血缺氧损伤。上述研究表明,作为一种选择性抗氧化物质,氢对很多疾病具有治疗作用,具有十分广泛的应用前景,也推翻了氢气属于生理性惰性气体的观点。

呼吸一定浓度的氢可治疗脑缺血再灌注损伤,但是,通过呼吸的方法不仅在气体混合过程中存在爆炸的危险,而且需要特殊的设备,操作比较复杂,在临床上难以推广。因此,寻找更加实用的给药方法也是需要探讨的问题。本课题组经过理论推算,发现如果将纯氢在生理盐水中溶解,经过一定的处理,使其达到饱和溶解,可制造出氢的生理盐水饱和溶液,这样就可通过注射氢溶液的方法给药。目前我们已经制备出这种溶液,采用腹腔或静脉注射饱和氢盐水,证明该注射液对新生儿脑缺血缺氧损伤后行为学、脑梗死体积和组织损伤程度均有明显改善作用,特别是我们发现,早期治疗可明显改善新生儿脑缺血缺氧损伤2个月后神经功能和学习记忆能力[19]。进一步研究还发现,该注射液对小肠缺血再灌注损伤[20]、小肠缺血再灌注后引起的肺损伤[21]、心肌、肝和肾均具有治疗作用。因此,注射含氢生理盐水是一种简便且有效的给氢途径。

氢的生物抗氧化作用有非常鲜明的优点。首先,氢的还原性比较弱,只与活性强和毒性强的活性氧反应,不与具有重要信号作用的活性氧反应,这是氢选择性抗氧化的基础。其次,潜水医学的长期研究[22]表明,人即使呼吸高压氢也无明显不良影响。再次,氢本身结构简单,与自由基反应的产物也简单,例如与羟自由基反应生成水,多余的氢可通过呼吸排出体外,不会有任何残留,这明显不同于其他抗氧化物质,如维生素C与自由基反应后生成对机体不利的代谢产物(氧化型维生素C),这些产物仍需要机体继续代谢清除。最后,氢的制备容易,价格低廉。因此,作为一种抗氧化物质,氢具有选择性强、无毒、无残留、价格便宜等诸多优点,具有很强的临床应用前景。

2、氢气的选择性抗氧化作用

自由基是含有未成对电子的原子、原子团或分子。自由基是维持正常生命所必需的物质,自由基反应是能量代谢的基础,部分自由基是细胞内重要信号分子,自由基也是生物大分子、细胞的危险杀手[23]。生理情况下,体内自由基不断产生,也不断被清除,使之维持在一个正常生理水平上,自由基过多或过少均会给机体造成不利影响甚至伤害。生物体内自由基类型有很多,如半醌类、氧、碳和氮自由基等,其中研究较多的是氧自由基和氮自由基。氧自由基包括超氧阴离子、单线态氧和羟自由基,因过氧化氢等在生物学作用上与氧自由基类似,常把氧自由基和过氧化氢等共称为活性氧。比较重要的氮自由基有一氧化氮和过氧亚硝基阴离子。发生缺血或炎症时,体内会大量产生各类活性氧,在这些活性氧中,过氧化氢和一氧化氮等具有非常重要的信号作用,毒性作用很弱,而羟自由基和过氧亚硝基阴离子毒性强,是导致细胞氧化损伤的主要介质[24-25]。过去针对氧化损伤治疗的研究思路是寻找足够强的还原性物质,还原性太强,必然导致内源性氧化还原状态的失衡,甚至是导致抗氧化治疗无效的关键原因。因此,寻找可选择性中和羟自由基和过氧亚硝基阴离子的物质,是治疗各类氧化损伤的有效方法,是抗氧化应该选择的正确思路之一。

目前,人们在寻找选择性抗氧化物质的研究方面的进展仍然比较慢,比较明确的选择性抗氧化物质比较少,氢气是否就是一个理想的选择性抗氧化物质,还需要更多的研究来支持。

3、展望

3.1氢气治疗疾病的机制 关于氢治疗疾病的机制,有两个方面需要深入研究,一个是氢的选择性抗氧化,由于氢的还原作用并不十分强,在一定温度条件下气态的氢可与氧发生反应,生物体内不存在这样的温度条件,因此不与氧直接发生反应。尽管氢不与氧化作用弱的活性氧直接反应,但是氢可与氧化作用很强的活性氧,如羟自由基和亚硝酸阴离子直接发生反应[5]。虽然离体实验证据提示氢具有选择性抗氧化作用,但明显缺乏在体的直接证据,因此,在体是否也具有选择性抗氧化作用,还需要深入探讨。另一个是信号机制,从目前的资料看,氢可与羟自由基和亚硝酸阴离子直接发生反应,其中羟自由基活性强,因为羟自由基活性比较强,其本身选择性应该不会太好,可以与多种还原性物质发生反应,虽然氢只能与这样的活性分子反应,不能直接推论为氢可以选择性中和它,已有学者提出质疑,因从活性看,羟自由基活性是氢的1 000倍,除非氢浓度特别高,否则不应该有选择性[6]。那么羟自由基的衍生产物如果也能与氢发生反应可能更有说服力,当然亚硝酸阴离子可能选择性更好一些,因为其本身活性相对较弱,更容易与氢发生反应。另外亚硝酸阴离子能调节多种信号系统,这些信号系统是否间受到氢的影响,值得深入探讨。

3.2 氢气可治疗疾病的范围 关于氢治疗疾病的范围,显然值得广泛研究,由于氧化应激是多种疾病的共同发病机制,所有涉及氧化应激的疾病都有可能具有治疗作用,例如各类缺血、炎症、慢性疼痛、药物毒性作用等,由于研究的方法都比较成熟,这方面将是目前发展最为迅速的研究方向。

3.3 关于内源性氢气的作用人类和高等动物体内也存在一定水平的氢气,目前认为,这些氢气不是机体自身组织产生,而是来自大肠细菌代谢被人体吸收。有人曾测定正常小鼠体内不同器官氢气水平,结果发现,小鼠大肠、脾、肝、胃黏膜等部位氢气水平非常高,如在肝脏可达到42 µmol/L,大肠和脾的水平更高[26]。十分巧合地是,采用PC12细胞氧化损伤模型研究表明,只要培养基内氢气浓度达到25 µmol/L(水中最大可溶解600 µmol/L,脂肪最大可溶解1 200 µmol/L),就可显示出明显的抗氧化作用[5]。这说明,在正常小鼠肝脏等腹腔器官,内源性氢气已经明显超过抗氧化所需要的水平。正常人终末呼吸气氢水平大约(5~10)×10-6(V/V),乳糖不耐受和菌群紊乱等疾病患者呼吸气中氢水平可明显增加到(100~200)×10-6(V/V),临床上可通过检测呼吸气中的氢水平用来诊断上述疾病[27]。氢气在体抗氧化作用的发现,提示我们需要重新评价人体内氢的生物学效应[8]。

总之,氢气具有选择性抗氧化作用的发现具有十分重要的意义,不仅会引起基础和临床医学领域的很大兴趣,而且可能对人类疾病的防治产生深远影响。但由于该领域的研究深度和广度有限,目前尚难以进行更加全面清晰描述和准确推测。我们将不断关注和总结该领域的发展,也希望引起更多人对氢分子医学的关注。

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2015-04-10 孙学军 氢思语

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