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氢+冷冻消融的远隔抗癌效应“三部曲”

来源:广东徐克成关爱健康 编辑:James&Ani 时间:2019-09-12 07:48:15

原文标题:国际冷冻治疗学术大会上热议的课题:氢+冷冻消融或起远隔抗癌效应。原创:林泓/广东徐克成关爱健康。

2019年9月4-5日,第二十届世界冷冻治疗学术大会暨第二十一届世界冷冻治疗学会换届会议在以色列美丽的地中海港口城市海法举行。来自中国、美国、德国、俄罗斯、挪威、日本、乌克兰、立陶宛、英国、阿根廷、印度尼西亚、以色列等十余个国家的百余位专家参加会议。专家们就当前冷冻治疗的前沿与热点问题进行了详细解读,并为冷冻治疗的临床实际应用提供指导。

经过激烈竞选及理事会执行委员的现场投票。解放军总医院第一医学中心的肖越勇教授当选为第二十一届世界冷冻治疗学会主席,暨南大学附属复大肿瘤医院徐克成教授当选荣誉主席,牛立志当选理事会执行委员。

第二十届世界冷冻治疗学术大会与会专家合影

第二十届世界冷冻治疗学术大会与会专家合影

徐克成教授与外国专家进行学术交流

徐克成教授与外国专家进行学术交流

第十八届世界冷冻治疗学会主席徐克成教授作了题为《冷冻治疗的未来:远隔效应》的报告。基于已有的理论与实践,他提出设想:将氢与冷冻相结合,也许能更大程度强化免疫功能,产生消除转移病灶的远隔效应。

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消除主瘤,控制转移

徐克成教授表示,癌症治疗的目的,不仅仅是消除肿瘤,更重要是让病人活下来。癌症转移是导致病人死亡的关键。“消灭”治疗仅仅是局部消除肿瘤,能否消除转移未可知,这是当今癌症治疗的最大挑战。

KatrinaF. Chu发表在2014年Nature Reviews Cancer杂志上的一篇文章指出,冷冻消融要比其他消融更具有免疫效应。冷冻不仅能消灭肿瘤,还能释放抗原,激发人体的免疫细胞,促进免疫功能。

冷冻消除或不完全性消除目标肿瘤后,作为“情报细胞”的DC细胞(注:树突状细胞,人体内功能最强的抗原提呈细胞),虽然不能直接杀伤肿瘤细胞,但能通过识别肿瘤细胞特异性抗原,将其信号呈递给具杀伤效应的T细胞,激活、增殖的肿瘤特异性T细胞可以直接杀灭转移病灶。

这可以称之为冷冻的远隔效应。

以胰腺癌为例,化疗的效果很有限,总生存率5-11个月,无进展生存时间是1.8-5.8个月。US Pharm. 2012;37(12) 

复大肿瘤医院曾经统计了65个进展期胰腺癌的病人冷冻后情况。在三个月内PR(部分缓解)39%  SD(疾病稳定)54%,PD(疾病进展)7%。35.5%的患者存活12个月以上。即使有肝转移(仅仅冷冻了胰腺肿瘤)也有13.7%患者存活12个月以上。

43岁马来西亚音乐家陈伟添, 胰腺癌伴肝转移,2009年被新加坡权威癌症专科医生告知:“Your cancer can not be cured(你的癌症无法被治疗)!”预期寿命为3-6个月。通过冷冻治疗,肝转移基本消除,存活了39个月。

 通过冷冻治疗,肝转移基本消除,存活了39个月

丹麦郭林女士,2007年在丹麦被诊断出胰腺癌伴肝转移,化疗无效。2008年初来复大肿瘤医院,接受CT引导下经皮冷冻和碘125粒子植入治疗。肿瘤消失,此后7年随访无复发。

接受CT引导下经皮冷冻和碘125粒子植入治疗。肿瘤消失,此后7年随访无复发

这些统计及个案提示:冷冻产生远隔效应,延长了患者生存期。

徐克成教授强调,为了增强效应,有必要对冷冻的过程进行改善。现在一般认为,能够引起远隔效应主要是坏死,而非凋亡。而冷冻冰球的中间部分引起的是肿瘤细胞坏死,冰球边缘引起的是细胞凋亡。冷冻的未来发展,应立足改进探针技术及超声技术,加上物理性辅助因子,以此产生更多坏死的区域,较少的凋亡区域。

另外,联合其他治疗,也将是冷冻治疗的重要发展方向。譬如,临床上使用小剂量的环磷酰胺,能起到调节、增强免疫的作用。

动物实验显示,冷冻消融+环磷酰胺显著提高生存期

 

图示:动物实验显示,冷冻消融+环磷酰胺显著提高生存期

J Pharmacol Exp Ther. 2009; 330(2): 596–601.

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氢与冷冻巧妙结合

冷冻目标肿瘤——激发DC细胞——提呈肿瘤抗原细胞给T细胞——杀灭肿瘤,这是一个理想的过程。但实际效果往往有限,这是为何?

徐克成教授解释,关键原因在于T细胞被PD-1锁住,活跃不起来。运用PD-1抗体,消除免疫抑制点,从而达到解放T细胞的目的。

因此,冷冻与PD-1抗体联合使用,也许是未来的发展方向。“到现在为止,没有太多这方面的文献报告,但是在动物试验中证明了有协同效应。”

鉴于PD-1抗体昂贵、复杂且可能产生不同程度的副反应。我们设想,是否有一种有效、简单、便宜的手段,同样能发挥这样的作用?

日本Akagi Junji等发现了吸氢延长肿瘤患者生存时间的免疫学证据。他们报告了55 例 IV 期结直肠癌患者吸氢治疗后,外周血PD-1+CD8+T细胞减少,PD-1—CD8+T细胞增加。 随着吸氢时间的增加, 两种细胞的比率进一步减低。PD-1+CD8+T细胞减少愈多,患者无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)愈长。 他们的研究显示,氢气通过抑制PD-1,恢复耗竭的CD8+T细胞活性。实现这一效果的机制,可能是升高T淋巴细胞线粒体内膜上的CoQ10表达水平,使更多分子氢能够进入线粒体内部,中和•OH来保护线粒体的正常功能。

徐克成教授新近观察到的一例晚期胆囊癌病人吸氢后“起死回生”的个案,也提示氢与PD-1抗体也许有异曲同工之妙。

患者女性,72岁。2017年12月被诊断有胆囊癌(T3N1M0 期 IIIA)。病理证实为低分化性腺癌。胆囊原发肿瘤8.0×3.9 cm,伴多发性肝门淋巴结侵犯(最大者 4.7×3.6 cm)。曾接受不可逆电穿孔消融和化疗。9个月后肿瘤原位复发伴肝内和肝门部、胰头周围多发性淋巴结转移,并侵及十二指肠,引起上消化道梗阻,于2018年9月20日急症入院。患者极度衰竭,频繁呕吐、不能进食,伴有严重的贫血。过去史中患者有风湿性心脏病,曾接受过二尖瓣瓣膜置换术,近期发生心功能不全;空腹血糖长期升高,最高22mmol/L,需每天应用胰岛素注射。血液肿瘤标志物CA19-9、甲胎蛋白(AFP)和癌胚抗原(CEA) 全部升高。除了接受静脉营养、输血、强心、抗感染等全身支持治疗,以及胃肠置管引流外,患者无法耐受、也拒绝接受任何常规“抗癌”治疗。

患者自愿接受吸氢治疗,通过鼻导管吸入氢气(浓度:66%),气体流量 3000 ml/min,每天吸入时间初为 2 h,逐步增加,一个月后增加到 6 h/d。治疗后 1 个月内,胆囊和肝脏肿瘤有所增大,CA19-9、AFP 和 CEA 上升,但患者自我感觉好转,外周血红细胞和血红蛋白上升,输血次数减少。继续吸氢至 2 个月后,患者呕吐减少,拔除胃肠管,开始进食。3 个月后患者能下地行走,恢复正常饮食。血液红细胞、血红蛋白上升至正常水平,肿瘤标志物完全降至正常。

CT 显示胆囊肿瘤以及肝内和肝门部多处转移瘤缩小50%以上(评价为 PR,部分缓解)。血糖在不再使用胰岛素情况下,降至正常。迄今,患者已获得长达11 个月的持续缓解,并在进一步改善中。据亲属介绍,患者生活自理,行动自如,体重增加。

氢+冷冻消融的远隔效应“三部曲”

氢+冷冻消融的远隔效应“三部曲”

1.氢气吸入,使得原本衰竭的T细胞活跃起来;

2.冷冻消融,肿瘤坏死,“情报细胞”DC细胞识别肿瘤细胞特异性抗原;

3.DC细胞将信号呈递给T细胞,产生免疫远隔效应,消灭转移病灶。

徐克成教授表示,氢气可能是通过强化T细胞的线粒体,刺激PGC-1a 与Co Q 10 上调,破坏恶性羟自由基,发挥作用。因此,他提出控癌的新思路:患者先吸氢一段时间(至少7天,每天3-4小时),再进行完全或不完全冷冻消融,后长期吸氢稳定康复,两者结合或能更大程度强化免疫功能,产生消除转移病灶的远隔效应,有望使患者更大程度获得生存受益。

标签:氢医学   医学  专家学者

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