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氢气治疗癌症重要原理与机制:“拯救”T细胞和调节免疫

来源:开户送38体验金不限id 编辑:James&Ani 时间:2019-06-11 08:58:19

氢分子“拯救”T细胞和调节免疫,可能是氢气治疗癌症重要原理与机制,这个原理确实让人兴奋不已。

阅读要点

●氢气抗癌的机制除了直接抑制肿瘤生长,还有可能是解除机体的免疫抑制状态。2019年我们首次提供了详尽的临床证据,证明衰老(即将凋亡,表面高表达PD-1)的T淋巴细胞可以“死而复生(PD-1表达下调)”,进而延长晚期结肠癌患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

●吸氢治疗后,辅酶(CO)Q10升高的患者OS显著提高,表明氢气可能通过增加CoQ10含量来改善T淋巴细胞线粒体功能,提高T细胞的存活率。

近年来,氢气对癌症的控制作用受到极大关注。一般认为,分子氢的抗氧化和抗炎症是抑制癌细胞及其微环境的主要机制,但是否有免疫调节作用尚缺乏研究。本课题组2019年发表文章,证明氢气可通过改善线粒体功能,恢复处于耗竭状态的细胞毒性T细胞,解除机体的免疫抑制状态,从而对癌症的进展发挥控制作用。

氢分子“拯救”T细胞和调节免疫

一、什么是免疫细胞?

肿瘤患者治疗的效果和预后强烈依赖于患者自身的免疫功能状态。对于免疫功能的监测,理想而简便的方法是抽血检查免疫细胞功能。

人体血液里的细胞可以分为红细胞、白细胞和血小板三大类,发挥免疫功能的细胞存在于白细胞这一群。白细胞根据体积、重量等指标又可以分为粒细胞、单核细胞和淋巴细胞(见图1):粒细胞主要负责抗感染,清除外来的病原微生物;单核细胞就像侦察兵,在全身各处不断巡视,主要负责发现肿瘤,然后通报给淋巴细胞;淋巴细胞则亲自操刀,按照单核细胞提供的方位找到并消灭体内的肿瘤细胞。

根据功能的不同,淋巴细胞又分为三类,分别是来自胸腺( Thymus)的T细胞、来自骨髓( Bone marrow)的B细胞和天然杀手( Naturekilr)NK细胞。

人体内的肿瘤形成,从单个干细胞突变成癌干细胞,到分裂成数十亿个成团并能被肉眼识别,需要10~20年的时间。在这期间,杀伤性T细胞和肿瘤细胞之间持续地进行着相互消耗的斗争:肿瘤细胞先耗竭,患者不治而愈;杀伤性T细胞先耗竭,肿瘤快速长大并转移。

 人体白细胞的分类、生物学标记及功能

图1 人体白细胞的分类、生物学标记及功能。淋巴细胞的识别主要是通过细胞表面表达的糖蛋白分子(CD)的不同。目前已经发现的CD分子已接近300种,有的细胞用1种CD分子标记就足以区别其他细胞了(如CD19+代表B细胞),有的则需要两种(如CD3+CD8+代表杀伤性T细胞)甚至更多

二、什么是免疫检查点及其配体(PD-1/PD-L1)?

人体淋巴细胞在进化过程中形成免疫检查:点(检查站),用来盘查敌我,自己人放行,敌人消灭。这本是人体免疫系统中的维稳机制,防止T细胞过度激活导致强烈炎症,伤及自身。肿瘤细胞利用人体免疫系统这一特性,在通过检查站时经过充分伪装,蒙混过关并逃脱人体免疫监视与杀伤。1992年,日本京都大学教授 Tasuku Honjo(本庶佑)发现了存在于T细胞表面的程序性死亡蛋白1(PD1)蛋白,并因此获得2018年诺贝尔医学和生理学奖;1999年,华裔科学家陈列平教授发现了存在于肿瘤细胞表面的B7-H1(也叫PD-1配体,PDL1)蛋白,这个关键的发现奠定了PD-1抑制剂用于肿瘤免疫治疗的基础。肿瘤细胞形成后,会利用这一抑制性的通路来压制T细胞激活,从而逃脱免疫系统的围剿。抑制免疫检查点活性,即释放肿瘤微环境中的免疫刹车,重新激活T细胞对肿瘤的免疫应答效应,从而达到抗肿瘤的作用。使用该类药物的前提,是明确敌人是否已经伪装(即对肿瘤组织进行免疫组化检测),才有可能发挥强大的抗肿瘤效果。

淋巴细胞平时储存在脾脏和全身各淋巴结中,就像军队平时待在军营里一样。当单核细胞发现肿瘤并报告给T淋巴细胞后,他们就从军营出动,完成任务后,T细胞表面就产生PD-1,与表达PD-L1的细胞接触后“原地销毁”,即进入凋亡(耗竭)状态,所以PD-1也被看成耗竭阶段T细胞的标志,就像是T细胞的“小辫子”,容易被肿瘤细胞揪住后迎头痛击(见图2)。

T细胞在活化过程中表达PD-1分子,肿瘤细胞表面有相应的配体PD-L1

图2:T细胞在活化过程中表达PD-1分子,肿瘤细胞表面有相应的配体PD-L1。PD-1和PD-L1两者结合T细胞会停止攻击癌细胞,丧失细胞因子产生和免疫活化的能力

三、氢气对胂瘤患者免疫细胞有哪些作用?

如果杀伤性T细胞表面广泛表达PD-1,通常预示患者免疫系统已全面崩溃,患者生存期较短。该结论在乳腺癌[4]、胰腺癌[5]和胃癌[6]惠者中都已得到证明。2016年美国 Scharping等[7]报道,无论在肿瘤内部还是血液里,处于耗竭期的杀伤性T细胞都存在代谢性缺陷,显著特点是T细胞容易聚团、线粒体功能持续降低、PGC-1a表达水平持续降低。同年日本Kamimura等[8]报道,氢气可以强烈激活信号分子PGC-1a,进而上调T淋巴细胞中线粒体的呼吸作用。2006年美国 Handschin和 Spiegelman报道,PGC-1a信号可以增强适应性产热作用以及糖原异生作用,逆转杀伤性T细胞的功能障碍[9]。下一步的问题是:如果杀伤性T细胞功能恢复了,是否可以延长肿瘤的无进展生存期(PFS)和患者的整体生存期(Os)?

四、Ⅳ期结肠癌吸氢治疗的临床结果如何?

2018年本研究小组[1]报道了吸氢治疗IV期结肠癌患者的研究成果。该研究共有55名患者参与,每人每天使用氢气机吸氢3小时,连续随访3年,定期抽血检查杀伤性T细胞表面的PD-1表达水平。通过持续吸氢,患者血液中 PD-I+TCD8+T细胞亚类的比例不断降低,数月后可减少60%左右,其原因是PD-1+亚类的细胞不断被氢气诱导凋亡,而PD-1-细胞持续补充。外周血中耗竭性(PD-1+)CD8+T细胞比例高的患者,PFS和OS(均为18个月)均较短,非耗竭性(PD-1-)CD8+T细胞比例高的患者,PFS(>40个月)和OS(46个月)明显延长(见图3)。

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图3外周血中PD-1+(耗竭性)CD8+T细胞表达水平高的患者,PFS和Os均显著短于PD-1+CD8+T细胞表达水平低的患者

五、气调节免功能的机制是什么?

经过抽血检测,我们[1]发现氢气治疗导致癌症患者外周血中PD-1+(耗竭性)CD8T细胞的比例降低和PD1-(非耗竭性)CD8T细胞的比例升高(图4)。氢气有两个特点:一是只能从四种ROS中去除•OH。•OH被称为“恶棍”ROS,具有最强的氧化能力,与癌症、糖尿病和高血压有关;另一个特性是可以通过激活PGC-1α,增强淋巴细胞线粒体的功能。•OH破坏线粒体DNA,导致线粒体功能障碍。因此,氢气通过清除•OH、保护CD8+T细胞线粒体免受DNA损伤,长期维持PD-1-的状态;随着PD细胞比例的升高,终末PD-1+细胞比例逐渐降低,从而改善预后,这是氢气诱导线粒体活化所致。

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图4:55名参加检测的患者中,治疗前后PD-1+和PD-1-的CD8+T细胞比例变化情况

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图5:CoQ10是线粒体内膜上的运输机,携带NADH2(复合体Ⅱ)和FADH2(复合体Ⅱ)释放的电子,在复合体Ⅲ上激活细胞色素C,使之活化后能催化羟基形成水分子。辅酶Q10也可以在复合体Ⅳ上激活氫分子,使之经由复合体Ⅳ进入线粒体内部

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图6:25名患者氢气治疗前后体内CoQ10含量变化(左)及与生存时间的关系(右)

辅酶(Co)Q10是线粒体呼吸链中必不可少的电子载体(见图5),将复合物1和中的电子传递到复合物I中,催化•OH与分子氢结合形成水分子,进而消灭•OH。因此,我们认为外周血CoQ10浓度可以看作是线粒体功能的个有用的标志物,与线粒体功能呈正相关。

我们[1]随后挑选25名患者,检测了血液中CoQ10的表达情况,发现在氢气治疗后有18例(72%)患者CoQ10浓度升高。与CoQ10降低的患者(中位OS=8个月)相比,CoQ10升高的患者总体生存率(>50个月)显著提高,表明氢气可能通过增加CoQ10的含量来改善T淋巴细胞的线粒体功能,进而提高患者存活率(见图6)。

结语

我们首次发现了吸氢延长肿瘤患者生存时间的免疫学证据,是升高血液中的高活性(PD-1+)

T细胞数量,降低耗竭性(PD1)T细胞比例,延长杀伤性T细胞的生存时间和杀伤能力,进而显著延长患者无进展性和总的生存期。实现这效果的机制,可能是升高T淋巴细胞线粒体内膜上的CoQ10表达水平,使更多分子氢能够进入线粒体内部,中和OH来保护线粒体的正常功能。

[日] Akagi Junji(赤木纯見)

(注:本文由陈继冰翻译并整理。)

参考文献

标签:氢呼吸   原理  新闻

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